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逆轉阿茲海默症小鼠關鍵症狀的實驗性藥物顯示出對抗阿茲海默症的潛力

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2021/04/23
分子伴侶媒介的細胞自噬。圖片來源:愛因斯坦醫學院

愛因斯坦醫學院的研究人員設計了逆轉阿茲海默症小鼠關鍵症狀的實驗性藥物。該藥物的工作原理是恢復細胞自我清潔機制,該機制透過修復、維護和回收去除多餘的蛋白質。這種過程被稱為分子伴侶媒介的細胞自噬(Chaperone-mediated autophagy, CMA)

422日發表在《細胞》雜誌上的共同研究負責人,愛因斯坦衰老研究所的聯合主任,醫學博士安娜·瑪麗亞·庫爾沃(Ana Maria Cuervo)說:「在老鼠身上發現的資訊並不全能轉化為人類,尤其是在阿茲海默症中。但是我們在研究中發現,導致小鼠阿茲海默症的細胞自我清潔下降,也發生在患有這種疾病的患者中,這表明我們的藥物也可能在人類中產生作用。」

隨著年齡的增長,分子伴侶媒介的細胞自噬效率降低,從而增加了有害蛋白質積聚成不溶性團塊而損壞細胞的風險。實際上,阿茲海默症和所有其他神經退行性疾​​病的特徵,是患者大腦中存在有毒蛋白質聚集體。該小區揭示CMA和阿茲海默症之間的動態相互作用,在促進阿茲海默症和反之亦然神經元CMA的喪失。研究結果表明,提高CMA的藥物可能為治療神經退行性疾​​病提供希望。

建立CMA與老年癡呆症的關聯

研究團隊首先研究了CMA受損是否促成阿茲海默症。為此,他們對小鼠進行了基因改造,使其具有缺乏CMA的興奮性大腦神經元。在一種類型的腦細胞中缺乏CMA足以引起短期記憶喪失、行走障礙以及在阿茲海默症的囓齒動物模型中經常發現的其他問題。此外,CMA的缺乏嚴重破壞了蛋白穩態。正常情況下,可溶性蛋白質已轉變為不溶性,並且有結塊成有毒聚集體的風險。

研究小組專注於對記憶和學習至關重要的海馬神經元內的CMA活動。他們發現與對照動物相比,這些神經元中的CMA活性顯著降低。

研究人員自阿茲海默症病患者和健康比較組捐贈的大體,研究了神經元的單細胞RNA定序數據。該數據揭示了CMA在患者腦組織中的活性水平。可以肯定的是,在早期阿茲海默症患者中,CMA活性受到一定程度的抑制,隨後在晚期阿茲海默症患者的大腦中,CMA抑制作用更大。

庫爾沃博士說:「相較於年輕時期,到70歲或80歲時,CMA活性下降約30%。大多數人的大腦可以彌補這種下降。但是,如果將神經退行性疾​​病添加到混合物中,則對腦神經元正常蛋白質組成的影響可能是毀滅性的。我們的研究表明,CMA缺乏症與阿茲海默症的病理學相互作用,從而大大加速了疾病的發展。」

一種新藥可以清潔神經元並逆轉症狀

在一個令人鼓舞的發現中,研究團隊開發了一種新型藥物,該藥物顯示出治療阿茲海默症的潛力。庫爾沃博士說:「我們知道CMA能夠消化有缺陷的tau蛋白和其他蛋白質。但是,阿茲海默症和其他神經退行性疾​​病中大量的缺陷蛋白使CMA變得不堪重負,並使它嚴重癱瘓。我們的藥物透過提高關鍵CMA成分的水平來振興CMA的效率。」

CMA中,稱為伴侶蛋白的蛋白質與人體細胞中受損或有缺陷的蛋白質結合。伴侶蛋白將養分運送到細胞的溶酶體,消化並回收廢物。為了成功地將其載物運入溶酶體,伴侶必須首先將物質「停靠」在稱為LAMP2A的蛋白質受體上,該受體從溶酶體的膜中萌芽。溶酶體上的LAMP2A受體越多,可能的CMA活性水平就越高。稱為CA的新藥透過增加LAMP2A受體的數量產生作用。

庫爾沃博士說:「人在一生中產生的LAMP2A受體數量相同。但是隨著年齡的增長,這些受體的降解會更快,因此老年人傾向於將較少的受體,用於將不需要的蛋白質遞送到溶酶體中。CA藥物將LAMP2A還原至年輕的水平,從而使CMA擺脫了tau和其他缺陷蛋白質的負擔,而不會形成那些有毒的蛋白質塊。」

研究人員在兩種不同的阿茲海默症小鼠模型中測試了CA新藥。在這兩種疾病的小鼠模型中,口服CA超過46個月可導致記憶力、抑鬱和焦慮的改善,從而使所治療的動物類似於或非常類似於健康的對照小鼠。在有問題的動物模型中,步行能力顯著提高。並且在兩種動物模型的腦神經元中,與未治療的動物相比,該藥物均顯著降低了tau蛋白和蛋白團塊的水平。

庫爾沃博士說:「重要的是,兩種模型中的動物已經顯示出疾病症狀,在給藥前,它們的神經元被有毒蛋白阻塞。這意味著即使在疾病的晚期,該藥物也可能有助於保持神經元的功能。我們還為藥物顯著減少神經膠質細胞增多症而感到興奮。神經膠質變性與有毒蛋白質有關,已知在永續性和惡化神經退行性疾​​病中有著主要作用。

研究團隊發現,即使長時間每天服用CA似乎也不會損害其他器官。